Vías de señalización involucradas en diferentes modelos de colestasis intrahepatocitarias

Los transportadores ubicados en la membrana canalicular de los hepatocitos son esenciales para la excreción de sustancias a la bilis y muchos de ellos pueden movilizarse hacia (inserción exocítica) o desde la membrana canalicular (desinserción endocítica) a membranas internas reguladas por señalización intracelular. Existen sustancias llamadas colestásicos que alteran la señalización de manera de promover la desinserción de transportadores, llevando a la disminución del flujo biliar y a la capacidad de excretar compuesto a bilis. Ejemplos de estas sustancias son los estrógenos (estradiol glucurónido y etinilestradiol), citoquinas inflamatorias (TNF y IL-1ß) y algunas sales biliares (taurolitocolato). Nuestro objetivo es estudiar qué proteínas señalizadoras son activadas por los agentes colestásicos y cómo se ordenan en cascadas de señalización. Para ello utilizamos células obtenidas de animales, líneas celulares humanas (estudios in vitro) y también animales tratados (estudios in vivo). Nuestros resultados muestran que muchas vías de señalización son compartidas y pueden llevar a interacción entre agentes colestásicos. Un ejemplo es la potencial interacción entre citoquinas inflamatorias y estrógenos que podría explicar por qué algunas mujeres sufren colestasis asociadas a estrógenos y otras no. Los estudios de vías de señalización y su interacción permitirán encontrar blancos terapéuticos potenciales para el tratamiento.

Posiciones abiertas

Tesina - 2022 Colestasis por estrógenos: rol de las vías del de Ca2+, participación del receptor IP3.

Publicaciones relevantes

Sphingosine 1-phosphate receptor 2/adenylyl cyclase/protein kinase A pathway is involved in taurolithocholate-induced internalization of Abcc2 in rats. Andermatten RB, Ciriaci N, Schuck VS, Di Siervi N, Razori MV, Miszczuk GS, Medeot AC, Davio CA, Crocenzi FA, Roma MG, Barosso IR, Sánchez Pozzi EJ. Arch Toxicol.. 2019; 93(8):2279-2294. doi: 10.1007/s00204-019-02514-6.

Role of ERK1/2 in TNFα-induced internalization of Abcc2 in rat hepatocyte couplets Ciriaci N, Andermatten RB, Razori MV, Schuck VS, Miszczuk GS, Medeot CS, Crocenzi FA, Roma MG, Barosso IR, Ruiz ML, Sánchez Pozzi EJ. Biochem Pharmacol. 2019;164 :311-320. doi: 10.1016/j.bcp.2019.04.024.

Activation of Insulin-like growth factor 1 receptor participates downstream of GPR30 in estradiol-17ß-D-glucuronide induced cholestasis in rats Barosso IR, Miszczuk GS, Ciriaci N, Andermatten RB, Maidagan PM, Razori V, Taborda DR, Roma MG, Crocenzi FA, Sánchez Pozzi EJ. Arch Toxicol. 2018; 292:729-744. doi: 10.1007/s00204-017-2098-3.

EGFR participates downstream of ERα in estradiol-17ß-D-glucuronide induced impairment of Abcc2 function in isolated rat hepatocyte couplets Barosso IR, Zucchetti AE, Miszczuk GS, Boaglio AC, Taborda DR, Roma MG, Crocenzi FA y Sánchez Pozzi EJ. Archives of Toxicology. 2016;90 (4) 891-903. doi: 10.1007/s00204-015-1507-8.

G protein-coupled receptor30–adenylyl cyclase–protein kinase A pathway is involved in estradiol 17ß-D-glucuronide-induced cholestasis Zucchetti AE, Barosso IR, Boaglio AC, Basiglio CL, Taborda DR, Luquita MG, Davio CA, Roma MG, Crocenzi FA, Sánchez Pozzi EJ. Hepatology. 2014;59 (3) 1016-1029. doi: 10.1002/hep.26752.

Hormonal modulation of hepatic cAMP prevents estradiol 17ß-D-glucuronide induced cholestasis in perfused rat liver Zucchetti AE, Boaglio AC, Barosso IR, Luquita MG, Roma MG, Crocenzi FA, Sánchez Pozzi EJ. Digest Dis Sci . 2013;58 (6): 1602-1614. doi: 10.1007/s10620-013-2558-4.

Sequential activation of classic PKC and estrogen receptor α is involved in estradiol 17ß-D-glucuronide-induced cholestasis Barosso I, Zucchetti A, Boaglio A, Taborda D, Roma M, Crocenzi F, Sánchez Pozzi E. Plos One . 2012;. doi: 10.1371/journal.pone.0050711.

Prevention of estradiol 17β-D-glucuronide-induced canalicular transporter internalization by hormonal modulation of cAMP in rat hepatocytes Zucchetti A, Barosso I, Boaglio A, Pellegrino J, Ochoa J, Roma M, Crocenzi F, Sánchez Pozzi E. Mol Biol Cell . 2011;22: 3902-3915. doi: 10.1091/mbc.E11-01-0047.

Investigador responsable

Dr. Enrique Sánchez Pozzi

esanchez@fbioyf.unr.edu.ar

Investigadores:

Ismael Barosso
Investigador Asistente CONICET

Becarios y Personal de apoyo:

Agustina Fazzi
Becaria doctoral Agencia

Romina Andermatten
Becaria posdoctoral CONICET

Virginia Schuck
Becaria doctoral CONICET

Diego Taborda
CPA CONICET

Andrés Tomé
CPA CONICET

Colaboradores:

Marcelo Roma,
IFISE-CONICET

Fernando Crocenzi
IFISE-CONICET

Carlos Davio
ININFA-CONICET

Andrés Zucchetti
Institute Curie, Paris, Francia