Señalización del estrés metabólico en la regulación de supervivencia y diferenciación celular en el carcinoma hepatocelular

Ante cambios energéticos las células regulan distintos “destinos” incluida su muerte o motilidad a través de vías de señalización. Entre estas vías estudiamos dos quinasas activadas por adenosín fosfatos: PKA y AMPK. Hallamos que la restricción de glucosa en hepatocitos normales produce cambios en la respiración a partir de señales iniciadas por cAMP y PKA mitocondriales que conducen a la activación apoptótica, como en levaduras en fase estacionaria. La falta de glucosa en células tumorales hepáticas también provoca apoptosis, pero demostramos que esta es dependiente de AMPK aun cuando se activa PKA: si la subunidad catalítica de AMPK no es fosforilada en S173 por PKA aumenta la activación de AMPK y la apoptosis y disminuye la migración. Analizamos los actores que determinan estos efectos antitumorales y encontramos implicada a p53 en un eje que regula la TEM. Con estos estudios celulares y bioinformáticos en pacientes buscamos identificar los targets regulados (factores transcripcionales, proteínas de adhesión, etc.) para entender su impacto en la biología tumoral y posibilidades terapéuticas. Este enfoque permite comparar distintos activadores de la vía (combinación de drogas mitocondriales y restricción nutricional) y probarlos en ratones con xenoinjertos de células tumorales, y estudiar cambios genéticos de los blancos moleculares.

Publicaciones relevantes

Metformin and glucose starvation decrease the migratory ability of hepatocellular carcinoma cells: targeting AMPK activation to control migration. Ferretti AC, Hidalgo F, Tonucci FM, Almada E, Pariani A, Larocca MC, Favre C.. Sci Rep . 2019;9, 2815. doi: oi.org/10.1038/s41598-019-39556-w.

AMPK and PKA interaction in the regulation of survival of liver cancer cells subjected to glucose starvation. Ferretti AC, Tonucci FM, Hidalgo F, Almada E, Larocca MC, Favre C.. Oncotarget . 2016;7(14), 17815-17828. doi: doi:10.18632/oncotarget.7404.

Protein kinase A signals apoptotic activation in glucose-deprived hepatocytes: participation of reactive oxygen species. Ferretti AC, Mattaloni SM, Ochoa JE, Larocca MC, Favre C. . Apoptosis . 2012;17, 475–491. doi: doi.org/10.1007/s10495-012-0697-2.

Nutritional stress in eukaryotic cells: oxidative species and regulation of survival in time of scarceness. Ferretti AC, Larocca MC, Favre C. . Mol Genet Metab . 2012;105(2),186-92 . doi: doi:10.1016/j.ymgme.2011.11.007.

Investigador responsable

Cristián Favre

favre@ifise-conicet.gov.ar

Investigadores:
M. Cecilia Larocca,
Investigadora Independiente CONICET

Becarios y tesinistas:
Florencia Hidalgo,
Becaria Doctoral CONICET

 

Colaboradores:
Javier Girardini
IDICER, CONICET-UNR

Catalina Atorrasagasti,
IIMT CONICET-UA