Tesina

El carcinoma hepatocelular (HCC) es uno de los cánceres más letales y su tratamiento es muy poco efectivo, por lo que es preciso el reemplazo o combinación de la quimioterapia usada con drogas que actúen sobre otras vías regulatorias. La activación de la quinasa AMPK posee efectos antitumorales en distintas células cancerígenas. Demostramos que tanto la restricción de glucosa como metformina aumentan la apoptosis y disminuyen la migración en células de HCC a través de AMPK. Nuestra hipótesis es que esta vía que controla la viabilidad y motilidad celular posee puntos críticos alterados en HCC según la progresión de la enfermedad y/o el microambiente tumoral: Por un lado, la quinasa que activa a AMPK, LKB1, que en algunas etapas de la enfermedad pasaría de supresor a promotor tumoral, y, por otro el target de AMPK y supresor tumoral p53 que es factible de mutaciones o puede tener una expresión insuficiente. Nuestros objetivos son dilucidar cómo influye en la activación de esta vía antitumoral LKB1-AMPK-p53 la chaperona de LKB1 MO25, que estaría desregulada en HCC. Y, asimismo, pretendemos hacer foco en cómo pueden impactar en los efectos antitumorales de este eje regulatorio las mutaciones de p53 o los cambios en los niveles de su forma salvaje, e identificar sus principales blancos cascada abajo, en la transición epitelio mesenquimal o la degradación de matriz extracelular, que expliquen los efectos anti-migratorios. Para esto trabajaremos con líneas celulares con manipulaciones en LKB1, MO25, AMPK o p53 tratadas con activadores de AMPK como metformina, ácido lipoico o restricción de glucosa, y/o con estabilizadores de p53 como nutlina-3a, analizando muerte, ciclo y migración celular. Utilizaremos también ratones atímicos para evaluar el desarrollo tumoral de inóculos de las líneas celulares candidatas y se complementarán estos estudios in vivo con estudios bioinformáticos en bases de datos de pacientes para analizar si estos actores se modifican en enfermos de HCC y si cambian su evolución.

Requisitos

Estar en condiciones de realizar el trabajo de Tesina